Gen-gen yang berperan dalam karsinogenesis

 Karsinogenesis ialah proses pembentukan  neoplasma atau tumor dimana sel yang oleh suatu penyebab berubah menjadi sel neoplastik yang membentuk kumpulan sel yang mempunyai sifat tumbuh otonom.  Gen-gen dalam sel yang mengalami perubahan atau kerusakan genetik karena suatu penyebab tersebut meliputi : 

1. Proto-Onkogen    

Adalah gen selular yang berfungsi untuk mendorong dan meningkatkan pertumbuhan normal dan pembelahan sel melalui protein (polipeptida) faktor pertumbuhan yang beredar dalam serum atau produk lokal yang bekerja dengan cara parakrin. Gen tersebut ditunjukan oleh  tiga nama huruf seperti c-myc atau erb-B1. Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi ke dalam tahap-tahap sebagai berikut : 

1. Pengikatan faktor pertumbuhan oleh reseptor faktor pertumbuhan yang berada pada membran sel. 

2. Aktifasi reseptor faktor pertumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar rangsangan yang berada pada bagian dalam membran sel. 

3. Pengaliran rangsangan pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti oleh second messenger. 

4. Merangsang dan mengaktifkan faktor pengatur inti sehingga transkripsi DNA dimulai. 

5. Sel masuk ke dalam siklus pembelahan sel : fase G1, fase S, fase G2 kemudian fase M. 

Proto-onkogen mempunyai potensi untuk berubah menjadi Onkogen. Onkogen yaitu sel yang memperlihatkan bentuk mutasi dari Proto-onkogen dengan cara transduksi oleh virus RNA atau mengalami perubahan setempat yang memengaruhi penampilan atau fungsinya.  Mutasi alel Proto-onkogen diperkirakan dominan oleh kerena mutasi  satu alel Proto-onkogen mengakibatkan transformasi sel meskipun alel pasangannya masih normal. 

Perubahan terjadi pada daerah regulator dan daerah struktur Proto-onkogen.

1. Perubahan struktur sering disebabkan oleh perubahan penggantian satu pasang basa (mutasi titik) yang mengakibatkan perubahan pada protein yang dibuat oleh Onkogen. Selain oleh mutasi titik dapat pula oleh insersi atau delesi. Mutasi pada bagian struktur akan mengakibatkan sintesis protein yang struktur dan fungsinya menyimpang.

2. Perubahan regulator mengakibatkan kelainan jumlah protein yang dibuat atas perintahnya (kekurangan atau kelebihan). Hal ini terjadi melalui translokasi kromosom atau amplikasi gen (peningkatan jumlah kopi gen). 

Sehingga dapat disimpulkan bahwa protein yang dibuat oleh Onkogen yaitu Onkoprotein dapat berupa protein yang jumlahnya normal tetapi molekulnya mengalami mutasi sehingga efek biologiknya berbeda dengan yang normal. Bentuk lainnya yaitu molekul Onkoprotein normal tetapi jumlahnya berlebihan. Onkoprotein mengakibatkan sel tumbuh otonom, membelah tanpa memerlukan rangsangan pertumbuhan dari luar sel (autokrin). 

Berikut mekanisme Onkogen merangsang pertumbuhan pada sel neoplastik :  

Mekanisme	Contoh
Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan yang berlebihan dan merangsang diri sendiri (autokrin)	c-sis
Memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsangan dari luar.	c-erbB
Membentuk reseptor faktor pertumbuhan yang berlebihan saat amplikasi gen sehingga sel tumor sangat peka terhadap faktor pertumbuhan berkadar rendah (berada di bawah ambang rangsangan normal)	c-neu
Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna, yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel.	c-K-ras
Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti, yang merangsang pembelahan sel.	c-myc

 

2. Anti-onkogen atau Gen penekan kanker (Cancer Suppressor Genes)

Berfungsi untuk menghambat perkembangbiakan sel dalam tumor dengan menghentikan perkembangbiakannya pada siklus sel G1 . Saat jenis gen ini tidak aktif, sinyal genetik yang biasanya menghambat proliferasi dihilangkan, sehingga menyebabkan sel memulai pertumbuhan yang tidak diatur. Kedua alel normal anti-onkogen harus mengalami mutasi agar terjadi transformasi sel, sehingga famili gen ini kadang-kadang disebut sebagai resesif. Beberapa anti-onkogen adalah gen p53, Rb (Retinoblastoma), APC ( adenomatous polyposis coli), WT ( Wilms’ Tumor) -1, DCC (Deleted in Colon Carcinoma), NF (Neurofibromatosis) -1, NF-2. 

Contoh , mutasi gen p53 yang berlokasi pada lengan pendek kromosom 17 dan membuat protein p53 menimbulkan perubahan protein produknya dan disebut protein p53 mutan. Protein p53 mutan tidak mengatur aktifitas transkripsi, tidak menghambat pertumbuhan sel tumor dan tidak menghambat transformasi sel. Protein p53 mutan tidak menghambat pertumbuhan pada fase G1 siklus sel, sehingga gen tidak stabil dan pembelahan sel dangan kerusakan DNA bertambah.   

3. Gen Pengatur Apoptosis 

Gen pengatur apoptosis adalah gen yang mengatur kematian sel terprogram yang terjadi baik pada beberapa proses fisiologik maupun pada neoplasma. Penumpukan sel pada neoplasma tidak hanya akibat dari mutasi gen perangsang pertumbuhan dan anti-onkogen melainkan juga karena mutasi gen pengatur apoptosis. Kehidupan sel ditentukan oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis. Gen penghambat apoptosis ialah bcl-2. Peningkatan ekspresi bcl -2 mengakibatkan perpanjangan hidup sel dan jika sel mengalami kerusakan genetik, maka terus terjadi mutasi tambahan pada onkogen dan anti-onkogen. Sedangkan yang meningkatkan apoptosis ialah gen bax. Hubungan tingkat kapasitas kedua gen bcl-2 dan bax menentukan jumlah sel. 

4. Gen Perbaikan DNA  

Di lingkungan hidup kita, banyak pajanan penyebab alami yang mengakibatkan kerusakan DNA  seperti ionisasi radiasi, sinar matahari dan makanan yang mengandung karsinogen banyak ditemukan, namun kanker jarang terjadi. Keadaan ini akibat dari kemampuan sel normal untuk memperbaiki kerusakan DNA dan mencegah mutasi pada gen  yang mengatur pertumbuhan dan apoptosis. Selain dari lingkungan faktor kerusakan juga dapat berasal dari DNA yang mengalami kesalahan spontan pada replikasi DNA saat pembelahan sel normal. Jika tidak segera diperbaiki, kesalahan ini akan mendorong sel kearah perubahan neoplastik. Mereka yang dilahirkan dengan mutasi keturunan protein perbaikan DNA mempunyai resiko tinggi untuk timbulnya kanker. 

Referensi : 

Kumar, Robbins & Cotran. (2004). Patofisiologi edisi 7 volume 1. Jakarta : EGC 

Pringgoutomo, S., Himawan, S. & Tjarta, A. (2002). Buku Ajar Patologi 1 (Umum). Jakarta : Sagung Seto.